항산화 효소는 DNA 손상을 복구합니다

위기 상황에서 핵은 항산화 효소를 불러 구조를 요청합니다.

DNA 손상 복구를 통해 게놈 무결성을 유지하는 것은 성장 지연, 악성종양, 신경변성 및 선천적 기형을 포함한 질병을 억제하는 데 필요한 핵심 생물학적 과정입니다. 최근 몇 년 동안 DNA 손상 반응 메커니즘을 밝히는 데 놀라운 진전이 있었고 다양한 DNA 손상 반응 경로에 대한 지식이 넓어졌습니다.

DNA 손상 복구에 중요한 대사 요구 사항에 대한 체계적인 이해는 아직 이루어지지 않았습니다. 이러한 어려움을 극복하기 위해 바르셀로나 CRG(게놈 조절 센터)의 Sara Sdelci와 비엔나 오스트리아 과학 아카데미 및 비엔나 의과 대학의 CeMM 분자 의학 연구 센터의 Joanna Loizou가 이끄는 연구팀은 수많은 연구를 수행했습니다. 세포의 DNA 손상 반응에 어떤 대사 효소와 과정이 중요한지 결정하기 위한 실험입니다.

연구진은 표준 화학요법 약물인 에토포시드(etoposide)를 실험적으로 사용하여 인간 세포주에서 DNA 손상을 일으켰습니다. 에토포사이드는 DNA 가닥을 파열시키고 손상 복구를 돕는 효소를 억제합니다. 예기치 않게 DNA 손상을 일으키면 활성 산소종이 생성되어 핵 내부에 축적됩니다. 과학자들은 활성 산소종의 중요한 공급원인 세포 호흡 효소가 DNA 손상에 대한 반응으로 미토콘드리아에서 핵으로 이동한다는 사실을 발견했습니다.

해당 연구의 교신 저자이자 게놈 조절 센터의 그룹 리더인 Sara Sdelci 박사는 이렇게 말했습니다. "이번 연구 결과는 핵이 대사적으로 활동적임을 암시하므로 세포 생물학의 패러다임 변화를 나타냅니다. 연기가 있는 곳에는 불이 있고, 반응성 산소 종이 있는 곳에는 대사 효소가 작용합니다. 역사적으로 우리는 핵을 세포질에서 필요한 모든 것을 가져오는 대사적으로 불활성인 소기관으로 간주했습니다. 그러나 우리의 연구는 세포에 또 다른 유형의 대사가 존재하며 핵에서 발견됐다."

이 상황에서 세포 생존에 중요한 모든 대사 유전자는 CRISPR-Cas9를 사용하여 연구원에 의해 발견되었습니다. 이 연구에서는 세포가 일반적으로 미토콘드리아에서 발견되는 항산화 효소 PRDX1을 지시하여 핵으로 이동하고 활성 산소종을 제거하여 추가 손상을 막는다는 사실을 보여주었습니다. 또한, PRDX1은 DNA의 구성 요소인 뉴클레오티드 생산에 필수적인 원료인 아스파르테이트의 세포 이용 가능성을 제어함으로써 손상을 치료하는 것으로 밝혀졌습니다.

Sdelci 박사는 "PRDX1은 로봇 수영장 청소부와 같습니다. 세포는 내부를 '깨끗하게' 유지하고 활성 산소종의 축적을 방지하기 위해 이를 사용하는 것으로 알려져 있지만 핵 수준에서는 이전에는 한 번도 사용한 적이 없습니다. 이는 다음과 같은 증거입니다. 위기 상황이 발생하면 핵은 미토콘드리아 기계를 활용하고 긴급 급속 산업화 정책을 수립하여 대응합니다."

결과는 미래의 암 연구 방향을 지시할 수 있습니다. 본 연구에서 사용된 것과 같은 일부 항암제인 에토포사이드는 DNA를 파괴하고 복구 과정을 방해하여 종양 세포를 파괴합니다. 암세포는 충분한 손상이 쌓이면 자가 파괴 과정을 시작합니다.

결과는 미래의 암 연구 방향을 제시할 수 있습니다. 본 연구에서 사용된 것과 같은 일부 항암제인 에토포사이드는 DNA를 파괴하고 복구 과정을 방해하여 종양 세포를 파괴합니다. 암세포는 충분한 손상이 쌓이면 자가 파괴 과정을 시작합니다.

이 연구의 저자들은 약물 저항성과 싸우고 암세포의 죽음을 촉진하기 위해 ROS 생성을 증가시키는 약물과 에토포시드를 결합하는 이중 요법과 같은 새로운 접근법에 대한 더 많은 연구를 촉구합니다. 그들은 또한 에토포시드를 뉴클레오티드 합성 억제제와 결합하면 DNA 손상 복구를 차단하고 암세포가 적절하게 자멸하도록 보장함으로써 약물 효과를 향상시킬 수 있다고 가정합니다.

교신저자이자 비엔나 의과대학 분자의학센터의 그룹 리더인 Joanna Loizou 박사는 새로운 생물학적 과정을 밝히기 위해 데이터 기반 접근 방식을 취하는 것의 가치를 강조합니다. CRISPR-Cas9 스크리닝 및 대사체학과 같은 편견 없는 기술을 사용하여 우리는 DNA 복구와 대사라는 두 가지 기본 세포 과정이 어떻게 얽혀 있는지를 배웠습니다. 우리의 발견은 암에서 이 두 가지 경로를 표적으로 삼는 것이 환자의 치료 결과를 어떻게 향상시킬 수 있는지를 밝혀줍니다."